À medida que o diabetes vai se tornando uma condição mais comum, surge uma grande necessidade não atendida de implantes de corticosteroides de longa ação para o tratamento desse distúrbio
Adaptado do artigo “Corticosteroids for Diabetic Macular Edema”, da Review of Ophthalmology, edição de fevereiro de 2015.
O edema macular diabético (EMD) é uma das principais causas de cegueira no mundo industrializado. Recentemente, o implante de dexametasona (ver Figura 1; Ozurdex, Allergan) e o implante de fluocinolona (ver Figura 2; Iluvien, Alimera Sciences) foram aprovados nos Estados Unidos para o tratamento do EMD, aumentando o interesse no uso de implantes de corticosteroides de longa ação para o tratamento desse distúrbio. Há uma grande necessidade não atendida desses tratamentos, à medida que o diabetes vai se tornando um distúrbio cada vez mais comum em uma população idosa e cada vez mais obesa; a incidência de EMD aumenta com a duração do diabetes, a gravidade da retinopatia diabética e os níveis elevados de hemoglobina glicosilada. Na verdade, o Estudo Epidemiológico de Retinopatia Diabética de Wisconsin revelou que a taxa de desenvolvimento de edema macular diabético em 10 anos nos Estados Unidos foi de 20,1% entre pacientes com diabetes tipo I, 25,4% entre pacientes com diabetes tipo II fazem uso de insulina e 13,9% em pacientes com diabetes tipo II que não fazem uso de insulina.1Quase metade dos pacientes que desenvolvem EMD irá perder duas ou mais linhas de acuidade visual dentro de dois anos.
Fisiopatologia do EMD
No início da RD ocorrem alterações na estrutura e composição celular da microvasculatura. O dano às células endoteliais que são responsáveis pela manutenção da barreira hematorretiniana (BHR) leva ao aumento da permeabilidade vascular. No EMD, a decomposição da BHR interna permite o acúmulo de líquido extracelular na mácula (ver Figura 3). O dano aos pericitos que são componentes celulares essenciais para a regulação da perfusão capilar na retina leva à alteração da hemodinâmica retiniana, incluindo a autorregulaçãoanormal do fluxo sanguíneo retiniano.3 A perda de periquitos retinianos ocorre no início da RD e se correlaciona com a formação de microaneurismas.4,5 Em indivíduos com diabetes, a membrana capilar basal torna-se espessada e componentes aumentados da matriz extracelular são depositados, podendo constituir fatores contribuintes para o desenvolvimento de hemodinâmica retiniana anormal, incluindo a autorregulação anormal do fluxo sanguíneo retiniano. Muitas vias inter-relacionadas estão associadas a dano celular resultante de hiperglicemia e hipóxia que afetam a BHR, incluindo fatores de crescimento angiogênico e citocinas inflamatórias. Os corticosteroides modulam essas vias para exercer um efeito terapêutico no EMD.
O fator de crescimento endotelial vascular desempenha uma função importante na angiogênese e permeabilidade vascular.6 Há pelo menos nove isoformas diferentes de VEGF, devido ao “splicing” alternativo que inclui VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D e VEGF-E. As ações dos membros da família do VEGF são mediadas pela ativação dos receptores de tirosina quinase. Os receptores de VEGF (VEGFR) podem sinalizar, através da via de sinalização da proteína quinase ativada por mitógenos (MAPK) ou através da elevação da concentração de cálcio intracelular nas células endoteliais formando as paredes vasculares. Foi sugerido que a ativação dessas duas vias aumenta a permeabilidade vascular. O VEGF-A é um regulador essencial da angiogênese ocular e permeabilidade vascular. O VEGF-A age nos VEGFR 1e 2. O VEGF medeia a angiogênese promovendo a migração, proliferação e sobrevida das células endoteliais. O VEGF também propicia propriedades inflamatórias através de sua capacidade de mediar a permeabilidade microvascular e aumentar a adesão dos leucócitos, desta forma incorporando a cascata inflamatória, iniciando a adesão inicial de leucócitos à retina dos diabéticos e ajudando no desenvolvimento de vasculopatia diabética.
A inflamação também desempenha um papel importante na retinopatia diabética e no edema macular diabético. Leucostasia, moléculas de adesão, aumento da expressão de prostaglandinas e acúmulo de macrófagos na retina ocorrem no diabetes. A leucostasia retiniana, em particular, pode desempenhar um papel fundamental na patogênese da RD. Os leucócitos possuem um grande volume de células, alta rigidez citoplasmática, uma tendência natural de aderir ao endotélio vascular e uma capacidade de gerar radicais superóxidos tóxicos e enzimas proteolíticas.7-9 No diabetes, o aumento da leucostasia afeta a função endotelial retiniana, a perfusão retiniana, a angiogênese e a permeabilidade vascular. Em pacientes com diabetes, os leucócitos são também anormais.São menos deformáveis; uma proporção maior do que o normal é ativada; e eles parecem estar envolvidos na nãoperfusão capilar, dano às células endoteliaise escoamento vascular na microcirculação retiniana. Vários mediadores inflamatórios têm estado envolvidos na retinopatia diabética, incluindo o fator de necrose tumoral-α (TNF-α), uma citocina pró-inflamatória e interleucina-6.
Farmacoterapia do EMD
Recentemente, agentes intravítreos anti-VEGF, bevacizumabe, ranubizumabee aflibercepte têm sido usados para tratar o EMD. Estes três agentes intravítreos ligam-se ao VEGF, desta forma reduzindo a angiogênese e a permeabilidade vascular, causando regressão da neovascularização diabética e redução do EMD, respectivamente. Vários estudos clínicos recentes sugerem que as terapias anti-VEGF são mais eficientes do que a terapia a laser.10 Entretanto, a terapia anti-VEGF requer injeção intravítrea repetida, por vezes mensalmente ou mesmo indefinidamente. Além disso, a terapia anti-VEGF não é eficaz em todos os pacientes, possivelmente porque, uma vez que visa o VEGF não suprime todas as citocinas inflamatórias envolvidas no EMD.
Os corticosteroides podem ser utilizados nas formas de liberação mantida para tratar o EMD. Os corticosteroides inibem os macrófagos que liberam os fatores de crescimento angiogênicos e diminuem a expressão de ICAM-1, que medeia a adesão e a transmigração de leucócitos; foi observado que eles reduzem a expressão do complexo de histocompatibilidade maior (CHM)-II na subretina, onde se formam os neovasos associados à DMRI (Degeneração Macular Relacionada à Idade).11-13 Além deste mecanismo anti-inflamatório, os corticosteroides alteram a composição da membrana basal endotelial alterando a proporção local de duas isoformas delaminina, suprimindo a dissolução da membrana basal e reforçando firmemente as junções a fim de limitar a permeabilidade e o escoamento que causam o edema macular.11,13
Triancinolona acetonida
A triancinolona acetonidatem sido investigada em vários estudos clínicos para o edema macular diabético desde o final dos anos 90.14-21 Mais recentemente, a Rede de Pesquisa Clínica para Retinopatia Diabética (DRCR) estudou a injeção subtenoniana post erior e intravítrea de TA para o EMD. O protocolo I da DRCR representou um estudo clínico pivotal que avaliou três diferentes esquemas terapêuticos: 0,5 mgde ranibizumabe por via intravítrea mais aplicação imediata ou adiada de laser focal/grid; ou a aplicação intravítrea de 4 mg de TA combinada com laser focal/grid, em comparação com laser focal/grid isoladamente.22
Na visita de dois anos, em comparação com o grupo do placebo + laser imediato, a alteração média em relação à fase basal no escore de optotipos no teste de acuidade visual foi de 3,7 optotipos maior no grupo de ranibizumabe + laser imediato; 5,8 optotipos maior no grupo de ranibizumabe + laser adiado; e 1,5 optotipos pior no grupo da TA + laser imediato. Quando a análise foi confinada ao grupo de pacientes pseudofácicos, TA mostrou resultados na AV similares ao ranibizumabe, indicando que a reduçãoda acuidade poderia ser pelo menos em parte atribuída à formação de catarata. Na visita de dois anos, a porcentagem de olhos com espessura do subcampo central ≥250 μm foi de 59%no grupo do placebo + laser imediato; 43%no grupo de ranibizumabe + laser imediato; 42%no grupo de ranibizumabe + laser adiado; e 52%no grupo deTA + laser imediato. Esses resultados mostram o potencial da TA de atuar como uma terapia menos dispendiosa, porém comparável à terapia com injeções de anti-VEGF. Entretanto, a terapia anti-VEGF tornou-se a terapia de primeira linha em pacientes com EMD, especialmente pacientes com afaquia, mas a TA intravítrea é frequentemente utilizada em pacientes fácicos que não têm acesso a ranibizumabe.
A TA por injeção intravítrea possui uma meia-vida de 18,6 dias e pode persistir a níveis suficientes para exercer um efeito clínico por até três meses.23No entanto, injeções repetidas são necessária se podem aumentar o risco de catarata e glaucoma. Ao invés da terapia em bolus intermitente, acredita-se que a liberação mantida de um corticosteroide em baixa dose possa levar a maior eficácia com menos complicações de catarata ou glaucoma. Isto levou ao desenvolvimento de implantes de DEX e FA.
Implante de dexametasona
Em junho de 2009, o Food and Drug Administration aprovou um implante de 0,7 mg de DEX contido em um polímero sólido biodegradável para o tratamento do edema macular após oclusão da veia retiniana. Ele pode exercer um efeito clínico durante três a seis meses. Em setembro de 2010, foi aprovado o implante de 0,7mgpara o tratamento da uveíte intermediária e posterior não infecciosa. Em junho de 2014, foi aprovado para uso no EMD em pacientes pseudofácicos ou pacientes fácicos programados para cirurgia de catarata. Em setembro de 2014, a aprovação foi ampliada para uso em pacientes com EMD geral, tanto pseudofácicos como fácicos.
Em um estudo clínico conhecido como o Estudo MEAD, 1.048 pacientes com EMD com acuidade visual melhor corrigida de 34 optotipos (20/200) para 68 optotipos (20/50) e espessura >300 µm do subcampo da mácula central foram randomizados numa proporção 1:1:1para implante de 0,7 mg de DEX, implante de 0,35 mg de DEX ou procedimento com placebo e acompanhados durante três anos.24Os participantes eram elegíveis para retratamento a cada seis meses com base em critérios OCT predefinidos. A porcentagem de pacientes com melhora ≥15optotipos na BCVA em relação à fase basal ao final do estudo foi maior com o implante de 0,7 mg de DEX (22,2%) e implante de 0,35 mg de DEX (18,4%) do que o placebo (12%; p≤ 0,018). A redução média na CRT em relação à fase basal foi maior com o implante de 0,7 mgde DEX (-111,6 μm) e o implante de 0,35 mg de DEX (-107,9 μm) do que com o procedimento com placebo (-41,9 μm; p< 0,001).
O implante de DEX pode ser particularmente adequado para o tratamento do EMD de olhos vitrectomizados; esses olhos podem eliminar mais rapidamente medicações injetadas de forma intermitente por via intravítrea em comparação com os olhos não vitrectomizados. Um estudo clínico conhecido como Estudo CHAMPLAIN avaliou 55 pacientes com EMDresistente a tratamento e um histórico de vitrectomiapars plana anterior. Os olhos em estudo receberam um implante intravítreo único de 0,7mgde DEX e foram acompanhados durante 26 semanas. Esses olhos mostraram melhora estatistica e clinicamente significativa na acuidade visual e no escoamento vascular decorrente do EMD em 26 semanas. Na semana oito, 30,4%dos pacientesganharam≥10 optotipos naBCVA.25
Implante de fluocinolona acetonida
O implante intravítreo de FA é administrado usando um insersor de 25-ga. e leva a uma liberação mantida da medicação por até 36 meses. Ao contrário do implante de DEX, não é biodegradável. Em 2005, um implante intravítreo de FA contendo 0,59 mg de FA foi aprovado nos Estados Unidos para o tratamento de uveíte não infecciosa. Em um estudo clínico conhecido como Estudo FAMOUS, 37 pacientes com EMD persistente apesar da terapia prévia com laser focal/grid foram randomizados numa proporção 1:1 para receber uma injeção intravítrea experimental de 0,2 ou 0,5μg/dia.26Após a administração de uma inserção de 0,2μg/dia, a alteração média em relação à fase basal na BCVA foi de 5,1, 2,7 e 1,3 optotipos nos meses três, seis e 12, respectivamente. A alteração média em relação à fase basal após a administração de uma inserção de 0,5 μg/dia foi de 7,5, 6,9 e 5,7 optotipos nos meses três, seis e 12, respectivamente. A amostragem de humor aquoso revelou liberação intraocular mantida de FA durante mais de um ano.
Os estudos envolvendo Fluocinolona Acetonidapara o Edema Macular Diabético (FAME) avaliaram 953 olhos de pacientes com EMD persistente após tratamento com ≥ uma aplicação de laser, randomizados numa proporção 1:2:2para injeção de placebo (n=185), inserção de FA em baixa dose (0,2 μg/dia, n=375) ou inserção de FA em dose alta (0,5 μg/dia, n=393).27,28 Em 36 meses, 27,8% (dose alta) e 28,7% (dose baixa) de olhos tratados com implante versus 18,9%de olhos de controle demonstraram uma melhora de 15 ou mais optotipos (p=0,018). Uma análise de subgrupo mostrou benefício particular entre pacientes com EMD durante três ou mais anos. Foram observados efeitos colaterais relacionados aos corticosteroides; até 8,1% requereram cirurgia incisional de glaucoma e as cataratas progrediram em quase todos os olhos fácicos.
Em setembro de 2014, o FDA aprovou o implante de FA contendo 0,19 mg de fluocinolona para o tratamento do EMD em pacientes que haviam sido anteriormente tratados com um ciclo de corticosteroides e não apresentavam elevação clinicamente significativa da pressão intraocular. No entanto, este ciclo anterior de corticosteroides não foi especificado. Os médicos poderiam concebivelmente tentar um corticosteroide tópico, terapia intravítrea em bolus com triancinolona ou implante de DEX.
Complicações
O mecanismo exato de elevação da pressão intraocular secundária induzida pelo uso de corticosteroides não é conhecido; no entanto, um fator contribuinte estabelecido é o aumento da resistência de escoamento dentro da rede trabecular.29,30 No Estudo FAME, houve uma maior necessidade de intervenção cirúrgica no glaucoma aos três anos no grupo de pacientes que recebiam injeção de FA; 2,5%do grupo com dose alta, 1,3%do grupo com dose baixa e 0%do grupo que recebeu injeção de placebo requereram trabeculoplastia a laser. Foi necessária cirurgia incisional do glaucoma em 8,1% do grupo de dose alta, 4,8% do grupo de dose baixa e 0,5% do grupo que recebeu a injeção de placebo.27 No Estudo MEAD, a hipertensão ocular foi em geral controlada com medicação ou nenhuma terapia; apenas dois pacientes (0,6%) no grupo que recebeu implante de 0,7 mg de DEX e um (0,3%) no grupo que recebeu implante de 0,35mg de DEX requereram trabeculectomia.24
Uma meta-análise realizada pelo Dr.Weerawat Kiddee e colaboradores observou que 66%e 79%dos indivíduos desenvolveram hipertensão ocular (OHT) após implantes de 0,59 e 2,1 mgde FA, respectivamente, e 11%e 15% dos pacientes após implantes de 0,35 e 0,7 mg de DEX, respectivamente. Em pacientes com EMD, 15,7% e 14,9% desenvolveram OHT após implantes intravítreos de 0,35 mg e 0,7 mg de DEX. A análise mostrou que a prevalência de OHT foi mais alta nos grupos submetidos a implantes de FA do que nos grupos com implantes de DEX. O histórico preexistente ou familiar de glaucoma pareceu aumentar o risco de desenvolvimento de OHT após a aplicação intravítrea de corticosteroides. No entanto, várias definições de OHT limitaram as comparações precisas entre os estudos.31 No que se refere ao tratamento do glaucoma secundário induzido por corticosteroides, o Dr. Kiddee e colaboradores relataram que a terapia é similar ao glaucoma primário de ângulo aberto. A PIO elevada foi principalmente tratada com medicação tópica. Trabeculectomia foi o procedimento cirúrgico mais comum na OHT.31
A terapia ocular com corticosteroides é conhecida por causar a formação secundária de cataratas, uma complicação também associada à administração de corticosteroides sistêmicos. O Estudo FAME relatou que as taxas de desenvolvimento de catarata foram mais altas nos pacientes que receberam aplicação de FA; eles relataram que 42,7% do grupo tratado com dose baixa, 51,7% do grupo tratado com dose alta e 9,7% do grupo que recebeu injeção de placebo desenvolveram cataratas. Esses números representam 81,7%, 88,7% e 50,7%, respectivamente, dos pacientes em cada grupo com olhos fácicos no início do estudo.27 No Estudo MEAD, as taxas de formação de catarata nos olhos fácicos foram de 67,9%, 64,1%e 20,4% nos grupos que receberam implantes de 0,7 mg de DEX, implantes de 0,35 mg de DEX e grupos de controle, respectivamente.24
Resumindo, embora a terapia anti-VEGF esteja se tornando o tratamento de escolha para o EMD com envolvimento do centro, o implante de DEX de liberação mantida em baixa dose recentemente aprovado e o implante de FA contribuem grandemente para as opções terapêuticas. Em particular, esses implantes irão limitara injeção intravítrea, frequentemente requerida com a terapia anti-VEGF intravítrea. Os implantes de corticosteroides podem também limitar o custo do tratamento repetido com terapias anti-VEGF caras, tais como ranibizumabe ou aflibercepte e podem minimizar o risco de endoftalmite, dado o baixo número de injeções. Embora o implante de FA tenha uma duração maior do que o implante de DEX, diminuindo potencialmente o ônus das visitas e dos tratamentos para os pacientes e suas famílias, o implante de FA parece acarretar um risco maior de hipertensão ocular e catarata. No entanto, essas modalidades não foram diretamente comparadas em um estudo clínico.
Há evidência insuficiente para tirar conclusões mais elaboradas, especialmente para determinar se injeções múltiplas com o implante de DEX acarretam os mesmos riscos do implante de FA de maior duração. Como observado acima, a aprovação do implante de FA requer tratamento prévio com um ciclo de corticosteroides para descartar uma elevação clinicamente significativada pressão intraocular. Entretanto, este ciclo prévio de corticosteroides poderia concebivelmente ser um corticosteroide tópico, terapia intravítrea em bolus com triancinolona, ou implante deDEX.
Não há grandes estudos clínicos prospectivos, randomizados, comparando a terapia com corticosteroides de liberação mantida à terapia anti-VEGF como terapia de primeira linha no EMD com envolvimento do centro, mas os implantes de DEX e FA podem tornar-se o tratamento inicial para pacientes pseudofácicos. Para o EMD sem envolvimento do centro, o tratamento a laser poderia continuar sendo o tratamento de primeira linha, uma vez que os riscos de fotocoagulação a laser são mínimos nesses casos, em comparação com os riscos, o desconforto e o custo das terapias intravítreas. Os implantes de DEX ou de FA podem ser especialmente atraentes como terapias iniciais para o EMD com envolvimento do centro em olhos que foram submetidos a vitrectomia, uma vez que se acredita que os agentes anti-VEGF apresentem meia-vida mais curta e, presumivelmente, menor eficácia nesses casos.
Para o EMD com envolvimento do centro que é persistente, apesar da terapia anti-VEGF periódica, a ação duradoura dos implantes de corticosteroides, especialmente o implante de FA, facilita a terapia de combinação. No futuro, os pacientes poderiam receber esses implantes como terapia de base e, a seguir, receber tratamento adicional com laser ou agentes anti-VEGF intravítreos ou terapia combinada, que pode concebivelmente propiciar algum benefício sinérgico. FA pode ser particularmente atraente para este uso em pacientes pseudofácicos sem risco significativo de glaucoma, dada sua longa duração de ação.
Finalmente, os implantes de corticosteroides podem desempenhar um papel especial no tratamento do EMD crônico. Um estudo recente comparou a eficácia do implante de FA no EMD crônico (≥três anos) versusnãocrônico (<três anos)=”” em=”” uma=”” análise=”” de=”” subgrupo=”” pré-planejada=”” do=”” estudo=”” fame.32=”” no=”” mês=”” 36,=”” a=”” diferença=”” entre=”” implante=”” fa=”” e=”” controle=”” com=”” placebo=”” na=”” porcentagem=”” participantes=”” que=”” ganharam=”” 15=”” optotipos=”” ou=”” mais=”” foi=”” significativamente=”” maior=”” 536=”” pacientes=”” emd=”” crônico=”” (34%vs.placebo,=”” 13,4%;=”” p<0,001),=”” comparação=”” 416pacientes=”” não=”” (22,3%vs.placebo,=”” 27,8%;=”” p=”0,275).” as=”” diferenças=”” poderiam=”” ser=”” explicadas=”” pelas=”” características=”” oculares=”” fase=”” basal,=”” alterações=”” nas=”” anatômicas=”” retratamento=”” terapias=”” auxiliares.=”” os=”” autores=”” supõem=”” o=”” emdinicial=”” é=”” principalmente=”” direcionado=”” pelo=”” vegf,=”” ao=”” passo=”” pode=”” citocinas=”” inflamatórias=”” além=”” anatômicas.=”” concluem=”” opção=”” para=”” respondem=”” outra=”” terapia.=”” este=”” relatório=”” também=”” explicar=”” parte=”” observações=”” clínicas=”” efeito=”” benéfico=”” usando=”” dex=”” quando=”” agentes=”” anti-vegf=”” exercem=”” mínimo.<br=””>
Dr. Ciulla está no Serviço de Retina do Midwest Eye Institute, 200 W. 103rd St. Indianapolis, IN 46290. Contatos pelo telefone (317) 817-1822 ou pelo e-mail thomasciulla@gmail.com.
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Todas as imagens são cortesia de Thomas Steele, CRA.
